Najstarsza wiadomość o zamku w Pieskowej Skale pochodzi z roku 1315.
W dokumencie wydanym wówczas przez Władysława Łokietka pojawia się niemiecko brzmiąca nazwa zamku – „Peskenstein”.
Wzmiankę tę należy łączyć z odnalezionymi przez Stanisława Kołodziejskiego na terenie pobliskiej wsi Sułoszowa pozostałościami fortyfikacji, wzniesionej najprawdopodobniej przez Henryka Brodatego w czasie walki o tron krakowski. Umocnienia te miały strzec, wiodącej doliną Prądnika, drogi łączącej Kraków ze Śląskiem. Podobną funkcję spełniał nowy zamek, wybudowany na obecnym już miejscu przez Kazimierza Wielkiego w 1. połowie wieku XIV. Królewska strażnica została wzniesiona na cyplu skalnym i stromym jego zboczu, a składała się z części górnej i dolnej. Zamek górny, nie istniejący już, usytuowany był na niedostępnej skale zwanej dziś „Dorotką”. Stała tam najwyższa wieża zamkowa pełniąca jeszcze w wieku XV funkcję mieszkalną. Zamek dolny znajdował się na miejscu obecnego renesansowego dziedzińca i obejmował zabudowania gospodarcze, zgrupowane wokół podworca i otoczone murami obronnymi. W posiadaniu królewskim Pieskowa Skała pozostawała do końca wieku XIV.
Zamek po raz pierwszy wzmiankowany jest jako Peskenstein w dokumencie wydanym w 1315 r. przez Władysława Łokietka. W pierwszej połowie XIV w. Kazimierz III Wielki wybudował w tym miejscu zamek, element łańcucha obronnych Orlich Gniazd, składający się z dwóch części: górnej i dolnej. Górna, niezachowana, wzniesiona była na niedostępnej skale zwanej „Dorotką”.
W latach 1377–1608 zamek był siedzibą rodu Szafrańców, którego znanym przedstawicielem był wojewoda krakowski Piotr Szafraniec. Niektórzy późniejsi przedstawiciele rodu trudnili się zbójectwem i wykorzystywali zamek jako punkt wypadowy do napadów na kupców przejeżdżających biegnącym przez Dolinę Prądnika traktem łączącym Kraków ze Śląskiem. W 1484 r. Krzysztof Szafraniec, prawnuk pierwszego właściciela, został za to ścięty na Wawelu.
W latach 1542–1580 gotycki zamek przekształcono w renesansową rezydencję. W XVII w., za czasów Michała Zebrzydowskiego dobudowano system fortyfikacji bastionowych. W czasie potopu szwedzkiego (1655 r.) zamek został zniszczony, zaś w 1718 r. uległ pożarowi. Odbudowano go jako siedzibę rodu Wielopolskich w 1768 r. W 1787 r. gościł króla Stanisława Augusta Poniatowskiego. W wyniku kolejnego pożaru (1850 r.) zniszczeniu uległa najstarsza jego część – wysoki zamek.
W Królestwie Polskim istniała gmina Pieskowa Skała.
W 1842 r. Pieskową Skałę kupił od rodziny Wielopolskich hrabia Jan Mieroszewski.
W czasie powstania styczniowego 4 i 5 marca 1863 r. w Pieskowej Skale i pobliskiej Skale miały miejsce dwie bitwy powstańców pod dowództwem Mariana Langiewicza z wojskami rosyjskimi. Podczas tych walk śmierć poniósł walczący po stronie Polaków ukraiński rewolucjonista, pułkownik armii rosyjskiej Andrij Potebnia. Obroną samego zamku dowodził Aleksander Zdanowicz. Po wycofaniu się powstańców, zamek zajęli i zrabowali Rosjanie.
W latach 80. XIX w., kolejny z Mieroszewskich – Sobiesław prowadził w zamku prace remontowe, wzbogacając go o elementy neogotyckie. Znany z hulaszczego trybu życia hrabia Krzysztof Mieroszewski – syn Sobiesława roztrwonił rodzinny majątek, sprzedając między innymi zamek. Wkrótce nowy właściciel, Michał Wilczyński, odsprzedał zamek dr. Serafinowi Chmurskiemu, który zbudował u jego stóp wille, starając się nadać Pieskowej Skale charakter letniskowy. W 1902 r. z powodu zadłużenia majątku Serafina Chmurskiego, ostatniego prywatnego właściciela Pieskowej Skały, zamek trafił na licytację.
Adolf Dygasiński zwrócił się na łamach „Kuriera Warszawskiego” z apelem o ratowanie zamku, perły polskiego renesansu, jedynego na szlaku Orlich Gniazd, który przetrwał w dobrym stanie. Dzięki tej inicjatywie powstało „Towarzystwo Akcyjne Pieskowa Skała”, które wykupiło zamek za kwotę 60 tysięcy rubli.
Po II wojnie światowej zamek w Pieskowej Skale przejął Skarb Państwa, po generalnej renowacji w latach 1950–1963 stał się Oddziałem Państwowych Zbiorów Sztuki na Wawelu. Obecnie znajduje się w nim stała ekspozycja „Przemiany stylowe w sztuce europejskiej od średniowiecza do połowy XIX wieku”. Zamek pojawia się w filmach, m.in. w serialach Janosik oraz Stawka większa niż życie.
W okresie II wojny światowej w zamku mieścił się sierociniec dla polskich dzieci z Wołynia, ocalałych z ludobójstwa dokonanego przez ukraińskich nacjonalistów.
W kryptach zamku znajdują się cztery manierystyczne sarkofagi Sieniawskich z XVII w. z postaciami zmarłych na wiekach niemające odpowiednika w sztuce polskiej, dzieło wrocławskiego rzeźbiarza Jana Pfistera. Pierwotnie znajdowały się w jednym z najwspanialszych polskich mauzoleów rodowych w kaplicy zamkowej w Brzeżanach na Podolu. Kościół i kaplica w zamku brzeżańskim po 1945 r. zostały doszczętnie zdewastowane. Sarkofagi te szczęśliwie zostały wcześniej wywiezione do Krakowa podczas wojny polsko-rosyjskiej 1920 roku.
Do zamku przylega park krajobrazowy. W pobliżu stoi wapienna skała zwana Maczugą Herkulesa, Czarcią Skałą lub Sokolicą.
U podnóża wzgórza, na którym wznosi się zamek, znajduje się kompleks pięciu stawów przepływowych założony w XVI wieku. Hodowano w nich karpie, szczupaki i karasie, a w późniejszym czasie pstrągi tęczowe. W 1993 r. zaprzestano hodowli. Obecnie są ostoją płazów na terenie Ojcowskiego Parku Narodowego (traszka zwyczajna, traszka grzebieniasta, ropucha szara, ropucha zielona, żaba trawna, rzekotka drzewna, kumak nizinny). Płazy odbywają w nich gody, migrując z zimowisk niekiedy oddalonych nawet o 3 km. W czasie tych migracji szlak godowej wędrówki płazów jest zabezpieczany przez wolontariuszy i pracowników parku, którzy przenoszą zwierzęta przez biegnącą obok drogę.